大規模ゲノム解析から明らかとなった低悪性度神経膠腫における遺伝学的予後予測因子 研究活動 | 研究／産学官連携

^{成 29 8 月 18 日}

古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 門松 健治 脳神経外科学 夏目 敦至

あ し 准教授 青木 恒 あ こう け 特任助教 筆頭著者 京都大学大学院医学

研究科 小 誠司 わ いし 教授 研究 大規模 ノ 解析 結果 用

い 悪性度神経膠腫各群 特定 遺伝子変異 持 腫瘍 患者予後 悪いこ 明 しまし 本研究 熊本大学 九 大学 大分大学 東京女子医科大学 共 研究 行わ まし

悪性度神経膠腫 WHO grade II ^しく III ^{進行 緩徐 浸潤性 増殖} 原発性脳腫瘍 悪性度神経膠腫 い 遺伝子異常 患者予後 関係 い 網羅的

解析 ほ 報告さ いま し 本研究 世代 ンサ 等 用い 網

羅的 遺伝子異常 解析 行 ₃₀₈例 日本 症例 公開 タ あ The Cancer Genome Atlas ^{症例 対象 し 昨 改定さ} WHO^{分類 従い 各}subtype ^{分け 上 遺伝子異} 常 患 者 予 後 え 影 響 い 検 討 し ま し 解 析 結 果 Oligodendroglioma IDH- mutant and 1p19q-codeled NOTCH1^{変異 持 こ 手術 腫瘍 全摘出 こ} Astrocytoma IDH-mutant PIK3R1^{変異 しく} retinoblastoma(RB)^{経路 関}

わ 遺伝子群 CDK4 CDKN2A RB1 ^{異常 持 こ} IDH ^{生型 悪性度神経膠腫}

TERT ^{タ 変異 染色体}7p^増幅 10q ^{損 持 こ し} WHO grade III 患者 予後 良 意 関連 示しまし ま _IDH 生型 悪性度神経膠腫 い

定し 因子 一 以上持 群 高 群 因子 持 い群 群 患者 生

存期間や 齢 _DNA チ 化 タ ン 点 い 大 く異 生物学的 異 腫瘍 あ こ 示唆さ まし 本研究成果 悪性度神経膠腫患者 予後 正確 予測し 最適 治療 実践し いく上 要 知見 考えま

本研究 科研費 若手研究 タ アッ 基盤研究 _B 新学術領域研究 日本学 術振興会 最先端研究支援 インサイ ン 振興財団 支援 受け 実施さ 本研究成果 国際科学 Neuro-Oncology 2017 7 18^{日付け 電子版 掲載さ ま} し

大規模 ノ 解析 明

悪性度神経膠腫 け 遺伝学的予後予測因子

大規模 ノ 解析 明

悪性度神経膠腫 け 遺伝学的予後予測因子

ポイン

○ 悪性度神経膠腫 遺伝子異常 数 多い方 腫瘍 悪性度 _{WHO grade} 高く 患者 生命予後 悪いこ 示しまし

○多数検体 対し 行 大規模 ノ 解析 結果 悪性度神経膠腫 各_subtype い 特定 遺伝子異常 持 患者 生命予後 悪いこ 明 しまし 多く _subtype

い こ 遺伝子異常 持 う 腫瘍 悪性度 _{WHO grade} 正確 患者

予後 反 し 患者 合わ 治療 行 いく上 非常 要 知見 あ

言えま 回 結果 National Cancer Institute (^{ア カ国立 研究所}) twitter い beyond WHO grading (WHO grade ^超え ) ^{し 紹 さ まし}

○_IDH 生型 悪性度神経膠腫 い 定し 予後 良因子 持 群 持 い群 遺伝学

的 臨床的 明瞭 異 生物学的 異 腫瘍 あ こ 示唆さ まし

．背景

WHO grade II ^しく III ^{神経膠腫 悪性度神経膠腫 緩徐 進行しま 浸潤性 増} 殖 原発性脳腫瘍 彼 以前 悪性度神経膠腫 遺伝子異常 全容 明

日本 症例 ア カ The Cancer Genome Atlas TCGA ^{公開さ い タ 合わ} 悪性度神経膠腫症例 対し 全 ソン しく 標的 ン 遺伝子変異解析 _SNP array ^{ピ 数解析 行い 悪性度神経膠腫} IDH1 ^ま IDH2 IDH1/2 ^{変異 染色体} 1p 19q 1p/19q ^{共 損 無 臨床的 遺伝学的 明瞭 異} 3 subtype 分け こ 報告し いま Suzuki and Aoki et al, Nat Genet, 2015 ^{翌 改定さ} WHO^{分類 結果 踏まえ 悪性度神経膠腫 診断 病理診断 共 遺伝子診断} 用い こ まし 悪性度神経膠腫 い 十分 観察期間 あ 多数検体 用い 各 subtype ^{分け 上 網羅的 遺伝子異常 患者予後 関係 解析し 報告さ いま}

し 回 彼 先 解析 遺伝子異常 全容 明 い 日本 _TCGA

症例 対象 し 遺伝子異常 悪性度神経膠腫 予後 え 影響 い 検討しまし 際 改定さ _WHO 分類 従い _IDH1/2 変異 _1p/19 共 損 持 (Oligodendroglioma IDH-mutant/1p19q-codel) IDH1/2 ^{変異 持} 1p/19q ^{共 損 持 い} (Astrocytoma IDH- mutant) IDH1/2^{変異 持 い} (IDH ^{生型 悪性度神経膠腫}) ^{分け 検討 行 いま} ま 悪性度神経膠腫 WHO grade IV ^{神経膠腫 あ 膠芽腫 遺伝学的異常や臨床的 違} い 明瞭 い部分 あ 回 悪性度神経膠腫 中 予後 良 群 定し 上 膠 芽腫 臨床的 遺伝学的 面 比較 行いまし

．研究成果

a)^{遺伝子異常 臨床的病理学的特徴 関連}

染色体 ピ 数変化 多い症例 上 ₂₅％ 少 い症例 比 意 患者予後 良 あ まし 図_1A ま _subtype い WHO grade II ^比 grade III ^意

多数 ピ 数変化 まし 図_{1B TCGA} ホ ピ 数変化 多い症例 上 25^{％ 少 い症例 比 意 患者予後 良 あ 図}1C Oligodendroglioma IDH- mutant/1p19q-codel ^除く subtype ^い WHO grade II ^比 grade III ^意

多数 ピ 数変化 まし 図_1D 全 ソン ン 解析 結果

遺伝子変異数 臨床的因子 比較 行いまし 日本 ホ 全 ソン ン

解析 少数 し 行 い い ₅₂例 _TCGA ホ ₄₀₇例 合わ 解析 行いまし 結果 遺伝子変異 多い症例 上 ₂₅％ 少 い症例 比 意 患者予後 良 あ 図_{1E subtype} WHO grade II ^比 grade III ^{意 多数 遺伝子}

変異 まし 図 _1F こ 結果 ピ 数変化や遺伝子変異 数 _LGG 悪

性化 関連し い 推察さ まし b)^{遺伝子異常 患者予後 関係}

生 存 期 間 遺 伝 子 異 常 関 連 解 析 し こ Oligodendroglioma IDH-mutant/1p19q- codel ^{手 術 摘 出 度} NOTCH1 ^{変 異} Astrocytoma IDH-mutant PIK3R1 ^{変 異} retinoblastoma(RB)^{経路 関わ 遺伝子群} CDK4 CDKN2A RB1 ^{異常 持 こ} IDH 生型 悪性度神経膠腫 _TERT タ 変異 染色体_7p増幅 _10q 損 持 こ

WHO grade ^{患者予後 良 意 関連 示しまし} (^図2A,C,E) TCGA ^{ホ 結果 確} し こ 多 く 予 後 良 因 子 日 本 ホ 様 意 差 示 し い ま し

Oligodendroglioma IDH-mutant/1p19q-codel ^{け 手術摘出度} NOTCH1^{変異 意差 ま} し 図_{2B TCGA} ホ 日本 ホ 比 観察期間 短期間 あ

均観察期間₁₉ヶ こ 影響し い し ま c)^{膠芽腫 比較}

回 定し 予後 良因子 一 以上持 Astrocytoma IDH-mutant ^{予後 極 良 あ} IDH^{変異型膠芽腫 予後 意 差 いほ し 図}2D IDH ^{生型 悪性度神経膠腫}

い 定し 予後 良因子 一 以上持 群 高 群 _IDH 生型膠芽腫 比較し

生存期間中央値 ヶ 長い程度 違いし ま し 因子 持 い群 群

明 予後良好 し 図_2F 群 患者予後 良好 あ け く 遺伝子異 常や_DNA チ 化 タ ン 発症 齢 い 高 群や_IDH 生型膠芽腫 明瞭 異 いまし こ こ こ 群 臨床的 遺伝学的 _IDH 生型膠芽腫 明瞭

異 _IDH 生型 悪性度神経膠腫 群 高 群 生物学的 異 腫

瘍 あ こ 示唆さ まし

． 後 展開

回 解析 悪性度神経膠腫各_subtype け 複数 遺伝学的 臨床的予後 良因子 定 こ まし 多く _subtype 回 定し 予後 良因子 用い こ 現在 腫瘍 悪性度 指標 し 用い い _{WHO grade} 正確 患者予後 予測 こ

可能 ま ま _IDH 生型 悪性度神経膠腫 い 定し 予後 良因子 持 群 持 い群 生物学的 異 腫瘍 あ こ 示唆さ _IDH 生型 悪性度神経膠腫

正確 理解 大 助け 考え ま 一方 _TCGA ホ 観察期間 短

い 特 均生存期間 長いOligodendroglioma IDH-mutant/1p19q-codelet ^{正確 予}

後因子 抽出 行え 可能性 あ 後 新 ホ 再解析さ こ 求

ま

図_1. 遺伝子異常 臨床的病理学的特徴 関連

(A) ^{日本 ホ ピ 数変化 多い症例 上} 25^{％ 少 い症例 分け 生存曲線} (B) ^{日本 ホ} WHO grade ^{ピ 数変化 関連}

(C) TCGA ^{ホ ピ 数変化 多い症例 上} 25^{％ 少 い症例 分け 生存曲線} (D) TCGA ^ホ WHO grade ^{ピ 数変化 関連}

(E) ^日本 TCGA ^{ホ 遺伝子変異数 多い症例 上} 25^{％ 少 い症例 分け 生存曲} 線

(F) ^日本 TCGA ^ホ WHO grade ^{ピ 数変化 関連}

* P P value ^こ 0.05 ^{値 小さい時 統計的 差 あ 考えま}

図 _. 定し 予後 良因子 無 分け 生存曲線

(A) ^{日本 ホ} Oligodendroglioma IDH-mutant/1p19q-codel (B) TCGA ^ホ Oligodendroglioma IDH-mutant/1p19q-codel (C) ^{日本 ホ} Astrocytoma IDH-mutant

(D) TCGA ^ホ Astrocytoma IDH-mutant ^比較 IDH ^{変異型膠芽腫 一緒 載 いま}

(E) ^{日本 ホ} IDH ^{生型 悪性度神経膠腫}

(F) TCGA ^ホ IDH ^{生型 悪性度神経膠腫 比較} IDH ^{生型膠芽腫 一緒 載 い} ま

．用語説明

 The Cancer Genome Atlas: 2006 ^{開始さ 米国国家} 20^種類以上 い 遺伝子変異や遺伝子発現 網羅的解析 行い 結果 公開し い

 ^{患者予後：病気 方 医学的見通し}

 Oligodendroglioma IDH-mutant and 1p19q-codeled: ^病理学的 状細胞腫や乏突起細胞腫 診断さ 腫瘍 中 _IDH1/2 変異 _1p/19q 共 損 持

 Astrocytoma IDH-mutant: ^病理学的 状細胞腫や乏突起細胞腫 診断さ 腫瘍 中 IDH1/2 ^{変異 持} 1p/19q ^{共 損 持 い}

 ^{IDH 生型：IDH1/2 遺伝子変異し い い腫瘍 こ}

．発表雑

Kosuke Aoki^1,2, Hideo Nakamura³, Hiromichi Suzuki^1,2, Keitaro Matsuo⁴, Keisuke Kataoka², Teppei Shimamura⁵, Kazuya Motomura¹, Fumiharu Ohka¹, Satoshi Shiina¹, Takashi Yamamoto¹, Yasunobu Nagata², Tetsuichi Yoshizato², Masahiro Mizoguchi⁶, Tatsuya Abe⁷, Yasutomo Momii⁷, Yoshihiro Muragaki⁸, Reiko Watanabe⁹, Ichiro Ito⁹, Masashi Sanada¹⁰, Hironori Yajima¹¹, Naoya Morita¹¹, Ichiro Takeuchi¹¹, Satoru Miyano¹², Toshihiko Wakabayashi¹, Seishi Ogawa² and Atsushi Natsume¹

所属 ：

1. 古屋大学大学院医学系研究科脳神経外科 2. 京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学 3. ^{熊本大学脳神経外科分}

4. ^{愛知県 センタ} 研究所遺伝子医療研究部 5. 古屋大学大学院医学系研究科 生物学分 6. ^{九 大学脳神経外科}

7. ^{大分大学脳神経外科}

8. 東京女子医科大学脳神経外科

9. ^{静岡県立静岡 センタ 病理診断科} 10. ^{古屋医療センタ 臨床研究センタ} 11. 古屋工業大学情報工学専攻知能情報分 12. ^{東京大学医学研究所 ノ 解析センタ}

" Prognostic relevance of genetic alterations in diffuse lower-grade gliomas "

Neuro-Oncology ( ^英国時間 2018 7 18 ^{日付け 電子版 掲載} )

DOI ^：

English ver.

https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Neuro_O_20170818en.pdf